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隨著中藥現(xiàn)代化技術(shù)的發(fā)展，真空冷凍干燥不僅應(yīng)用于多肽蛋白質(zhì)類藥物的制劑開發(fā)，也用于植物藥現(xiàn)代化劑型的研發(fā)。一些臨床上治療效果較好的中藥注射劑由于制劑的不穩(wěn)定性，限制了其臨床應(yīng)用。真空冷凍干燥技術(shù)可增加其穩(wěn)定性，并且可通過(guò)微孔濾膜除菌，而避免了高溫高壓滅菌，對(duì)熱敏感或水中不穩(wěn)定藥物提供了一個(gè)良好的劑型。目前市場(chǎng)上的中藥凍干粉針劑有注射用雙黃連、注射用銀黃、注射用丹參、注射用燈盞花素等。
一、中藥粉針劑
目前，批準(zhǔn)上市的中藥注射劑品種還不是很多，主要由于中藥注射劑大多是植物提取物，其有效部位、有效成分與無(wú)效部位或成分的分離純化比化學(xué)藥物要復(fù)雜得多，稍有松懈，在生產(chǎn)過(guò)程中帶來(lái)的雜質(zhì)或殘留的有機(jī)溶劑，就可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，原料中附有的熱原物質(zhì)也是潛在的危險(xiǎn)，所以這類藥物在制備凍干粉針前除仔細(xì)純化外，還有必要進(jìn)行吸附處理、精密過(guò)濾和有效滅菌。另外，一些中藥注射劑在加熱滅菌后穩(wěn)定性較差，不能長(zhǎng)期保存，這也影響了中藥注射劑的擴(kuò)大生產(chǎn)和推廣應(yīng)用。制成凍干粉針有助于解決這部分中藥注射劑的穩(wěn)定性和長(zhǎng)期保存的問(wèn)題。如注射用雙黃連粉針劑是一個(gè)成功的中藥凍干粉針的案例，冷凍干燥后有效成分未被破壞，耐熱性和穩(wěn)定性好，可長(zhǎng)期保存，其澄明度合格期限為其水針劑的10倍以上，有效期在3年以上。
大多數(shù)藥物凍干時(shí)需加人適當(dāng)輔料，如甘露醇、葡聚糖、乳糖等糖類添加劑(5%~10%)。一般濃度為4%~25%，最佳濃度為10%~15%。此外，還應(yīng)控制冷凍速率、冷凍溫度、升華速率等凍干參數(shù)，以獲得合格的凍干產(chǎn)品。在確定凍干工藝前應(yīng)充分了解藥物本身的性質(zhì)及其在低壓冷凍干燥中表現(xiàn)出的特點(diǎn)，測(cè)定出藥物的共晶點(diǎn)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等參數(shù)，通過(guò)反復(fù)的預(yù)試驗(yàn)最后獲得最佳凍干工藝條件。
采用冷凍干燥法制備人參、附子等中藥復(fù)方凍干粉針。按水針工藝制備藥液，加入15%葡萄糖，過(guò)濾后分裝、裝盤，放入低冰箱預(yù)冷至-30°C，迅速轉(zhuǎn)至凍干箱內(nèi)，待制品溫度達(dá)-25°C，開啟直空泵。真空度達(dá)到667Pa時(shí)開始對(duì)擱板加熱升溫，在-20℃保持2h，-15℃保持1h，-10℃保持2h。待肉眼看不清冰晶存在時(shí)，將擱板溫度至26℃，保持1.5h左右。凍干結(jié)束后充入氮?dú)猓鱿浞饪?。在凍干過(guò)程中，真空度保持不變，冷凝器溫度保持在-42℃。制成的粉針劑穩(wěn)定性尤其澄明度明顯優(yōu)于水針劑。
二、中藥凍干脂質(zhì)體
近10年來(lái)，對(duì)脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用越來(lái)越多，化藥脂質(zhì)體劑型有口服液、注射劑、軟膏、洗劑、眼用制劑等。其特點(diǎn)為脂質(zhì)體具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨等組織中富集，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的劑量同時(shí)降低藥物的毒性，如阿霉素脂質(zhì)體在癌癥的治療中顯示了明顯的治療優(yōu)勢(shì)。中藥脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用還在初級(jí)階段。
先用薄膜分散法制得甘草酸單銨鹽脂質(zhì)體的半透明混懸液，冷至室溫，按比例加入凍干保護(hù)劑，凍干。凍干的關(guān)鍵在于選取適當(dāng)?shù)膬龈杀Ｗo(hù)劑及投料比。通過(guò)正交試驗(yàn)考察了蔗糖、葡萄糖、甘油等常用凍干保護(hù)劑的效果，最終選定為蔗糖，糖脂比為4:1(W/W)。凍干前后脂質(zhì)體的外觀、含量均無(wú)明顯變化。
研究冷凍干燥后丹參酮脂質(zhì)體的穩(wěn)定性情況，其冷凍干燥的工藝為:先采用薄膜一超聲法制備脂質(zhì)體混懸液，微孔濾膜(0.45μm)過(guò)濾后分裝于西林瓶中。樣品于-80℃預(yù)凍過(guò)夜，然后在真室(3.33~4.67)kPa、溫度-49°C-52°C條件下冷凍于燥36-48h，待樣品干燥后密封。結(jié)果顯示冷凍干燥后，脂質(zhì)體基本被破壞而呈現(xiàn)長(zhǎng)條狀、桿狀物。說(shuō)明在冷凍過(guò)程形成的冰晶使脂質(zhì)體聚集融合，在冷凍和解凍的過(guò)程中，膜內(nèi)外冰晶形成速度不同引起滲透壓差，造成脂質(zhì)體裂解，所以在冷凍干燥過(guò)程中，應(yīng)加人冷凍保護(hù)劑以減少破壞。
燈盞花素為植物提取的黃酮類成分，主藥含燈盞花甲紊和燈盞花乙素兩種成分，其中以燈盞花乙素為主。燈盞花素溶解度低，一般在中性或堿性條件下制備成注射劑使用，在此條件下穩(wěn)定性差，貯藏易變質(zhì)。將其制成脂質(zhì)體可有效地解決難溶性問(wèn)題，并提高藥物的穩(wěn)定性、靶向性和療效。以10%的蔗糖為凍干保護(hù)劑制備了燈盤花素凍干脂質(zhì)體，平均包封率為87.5%，平均粒徑為378.3nm。
采用凍融法制備了丹參酮脂質(zhì)體，結(jié)果表明:經(jīng)凍融處理的丹參酮脂質(zhì)體的包封率明顯提高，穩(wěn)定性也更好。一定范圍內(nèi)，脂質(zhì)體的包封率和粒度隨凍融次數(shù)的增加而略有增大，凍融后攪拌或超聲均可使聚集的脂質(zhì)體解聚。采用冷凍干燥脫水再水化法制成包裹有蓖麻毒蛋白的半乳糖神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體。
富睿捷原位凍干機(jī)Mercury系列包含0.1㎡、0.3㎡、0.6㎡、1㎡機(jī)型，不僅可以做凍干處理，還能真正實(shí)現(xiàn)整個(gè)凍干過(guò)程可控，使得樣品凍干效率更高，能耗更低，凍干的品質(zhì)更佳，樣品結(jié)果均一性高，凍干工藝的重復(fù)性好。另外，還可以實(shí)現(xiàn)凍干工藝的摸索，優(yōu)化，放大工藝，共晶點(diǎn)測(cè)試等。制冷系統(tǒng)采用自主研發(fā)混合制冷技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)溫度更低，穩(wěn)定性更好。不銹鋼冷阱的冷凝溫度達(dá)-80°C左右，凍干倉(cāng)真空度可達(dá) 0.2Pa。
原位凍干機(jī)優(yōu)勢(shì)：
?內(nèi)置直立式不銹鋼冷阱盤管，能夠更捕獲樣品凍干過(guò)程中升華的水汽，使得凍干倉(cāng)里的水汽更少，避免水汽在凍干倉(cāng)內(nèi)形成內(nèi)循環(huán)，讓倉(cāng)體內(nèi)的水汽液化成液滴附著在樣品，整個(gè)過(guò)程是放熱反應(yīng)，如若處理不當(dāng)會(huì)造成有些樣品融化、變質(zhì)或坍塌等；
?標(biāo)配高精度皮拉尼真空計(jì)，保證真空度的準(zhǔn)確性，能夠更好的完成凍干實(shí)驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)品質(zhì)、效率，能耗的平衡；
?智慧化凍干終點(diǎn)判定系統(tǒng)，可以預(yù)判凍干完成時(shí)間點(diǎn)?？杀苊馔ㄟ^(guò)采樣檢測(cè)，檢測(cè)等方式判斷凍干是否完成，讓整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程省時(shí)，省心，省力。
?預(yù)凍溫度可達(dá)-76℃，可充分保證樣品凍結(jié)狀態(tài)，做好樣品的預(yù)凍處理，也保證了諸如一些低共晶點(diǎn)樣品不會(huì)因?yàn)闇囟炔粔蚨诨蝾A(yù)凍不結(jié)實(shí)等問(wèn)題。
?隔板溫度范圍-55℃到55℃；更大的溫度調(diào)控范圍，為凍干曲線摸索和優(yōu)化，工藝放大提供便利條件，提供更大范圍的凍干過(guò)程的隔板溫度調(diào)控，實(shí)現(xiàn)凍干效率，包括探尋最佳的凍干曲線等。
?隔板的溫差為±1℃，能夠保證均一性，合格率更高。
